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Génie du métabolisme des procaryotes (Equipe EAD4)

Une équipe en physiologie intégrative dédiée aux régulations du métabolisme des procaryotes

 

L’équipe EAD4 a connu au cours des dernières années, une forte évolution en termes d’organisation et d’approche scientifique.

  • L’équipe a pour objectif d’améliorer les performances des métabolismes bactériens. Cet objectif se décline en 2 missions distinctes : décrire/comprendre puis maîtriser/exploiterles mécanismes d’adaptation d’une bactérie à son environnement. Pour ce faire, l’équipe a mis en place une approche intégrée de l’analyse des phénotypes aux différentes échelles, en développant très tôt des approches pluridisciplinaires en émergence telle que la biologie des systèmes. Cette approche intégrative vise à l’identification des verrous de l’adaptation bactérienne qui peuvent se révéler comme des cibles innovantes d’amélioration de souches, notamment en biologie de synthèse.
  • En croissance, l’équipe EAD4, qui comptait 3 chercheurs en 2005, regroupe aujourd’hui une vingtaine de personnes, dont 8 chercheurs et enseignants chercheurs (3 INRA, 2 CNRS, 2 Université Paul Sabatier, 1 INSA). La pluridisciplinarité de l’équipe a été construite à travers d’étroites collaborations avec des mathématiciens, des physiciens et renforcée par le recrutement d’un ingénieur en bio-statistique et modélisation. Pour enrichir l’approche multi-niveau de l’équipe, deux microbiologistes moléculaires spécialistes de l’analyse des génomes et de la biodiversité ont récemment rejoint l’équipe.

Une approche systémique multi-échelle pour deux bactéries modèles

  • L’équipe possède une réputation internationale en tant que spécialiste des bactéries lactiques. L’approche de biologie systémique a été développée pour la compréhension de la bactérie lactique modèle, Lactococcus lactis, qui présente un immense intérêt dans le domaine agro-alimentaire (notamment laitier) et qui est retrouvée dans le système digestif. Aujourd’hui, ces approches sont transférées sur le modèle bactérien, Escherichia coli, comprenant des souches commensales du tube digestif, des pathogènes et des probiotiques. L’introduction de ce modèle bactérien dans l’équipe a permis d’élargir le volet de collaborations académiques, de renforcer les domaines d’application comme celui de la biotechnologie industrielle et d’ouvrir vers celui de la santé.
  • Des approches et des méthodes multidisciplinaires sont développées (en interne ou par le biais de collaborations) pour comprendre l’adaptation bactérienne et la dynamique métabolique sous-jacente. Ainsi, la compréhension des phénotypes débute en général par des étapes de criblages génotypiques et phénotypiques. Ces approches sont orientées par les compétences de l’équipe en analyse de la biodiversité microbienne reposant sur divers outils moléculaires génomiques (Séquençage haut débit, PFGE, MLST, CGH, etc.). Les phénotypes sont ensuite analysés par une stratégie multi-échelle qui combine les approches macro-cinétiques (mesure du métabolome extracellulaire, génie microbien, caractérisation physico-chimique des cellules, etc.) et des outils systémiques permettant de caractériser les différentes étapes du processus cellulaire à l’échelle moléculaire (transcriptome, protéome et métabolome intracellulaire en collaboration, activités enzymatiques, etc.). L’équipe a notamment développé des outils biologiques orignaux tels que le stabilome (stabilité de l’ensemble des ARN messagers) et le traductome (nombre de ribosomes par ARN messager) ainsi que les méthodes mathématiques d’intégration de ces données dans le but de mieux comprendre la dynamique de l’ARN et ses conséquences sur l’adaptation cellulaire. Ces dernières années, cette analyse s’est aussi appuyée sur des approches de caractérisation physico-chimique des cellules (taille, hydrophobicité, adhésion, etc.) avec des outils, qui relèvent pour certains de la biophysique (imagerie, FISH, chambre à écoulement cisaillé, AFM, pince optique, etc.).

Collaborations académiques ciblées et partenariats en réponse à la demande industrielle

  • L’EAD4 a développé une stratégie de collaboration avec des partenaires académiques complémentaires nationaux et internationaux (Suisse, Pologne, Italie, Portugal et Estonie) :
  • en microbiologie moléculaire, avec des équipes reconnues pour leur expertise dans le domaine de la régulation des ARN (LMGM-Laboratoire de Microbiologie et Génétique Moléculaires et ITQB-Instituto de Tecnologia Quimica e Biologica)
  • en biochimie et fermentation (IBB-Institute of Biochemistry and Biophysics, Università degli Studi di Torino, CCFFT-Competence Center of Food and Fermentation Technology).
  • dans le domaine des mathématiques et de la physique avec des équipes de grande renommée en modélisation (EPFL-École Polytechnique Fédérale de Lausanne, INRIA-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique, LAAS-Laboratoire d'Analyse et d'Architecture des Systèmes) et en bio-informatique et statistique (MIAT-Unité de Mathématiques et Informatique Appliquées de Toulouse, IMT-Institut de Mathématiques de Toulouse).
  • L’EAD4 s’appuie localement sur l’expertise technique des plateformes du Génopole Toulouse Midi-Pyrénées.
  • L’EAD4 valorise également son expertise au travers de collaborations avec des partenaires industriels, majoritairement dans le secteur agro-alimentaire (Danone, Soredab / Bongrain, Lactalis, Yoplait…), pharmaceutique (Sanofi Pasteur, Tolerys) ou biotechnologique (GTP-Technology, Carbios).

 Exemples de projets

  • Le projet au cœur de l’activité de l’EAD4 fédérant l’ensemble des chercheurs de l’équipe a pour objectif de mieux comprendre, chez E. coli et L. lactis, la dynamique d’expression des gènes et ses conséquences dans l’adaptation bactérienne. L’ARN y est considéré comme un système en tant que tel. En général, la transcription est vue comme l’unique responsable des variations de messagers dans les cellules. L’EAD4 offre une approche intégrée de la transcription et des régulations post-transcriptionnelles (dégradation et traduction des ARNm). Chez E. coli, l’équipe s’intéresse plus particulièrement au rôle d’un système de régulation global post-transcriptionnel, CSR (Carbon Storage Regulator), dans l’adaptation métabolique. Ce projet original sur la dynamique d’expression bactérienne est fédérateur de l’équipe et implique également plusieurs plateformes toulousaines, des collaborations au sein du LISBP, des partenaires académiques nationaux et internationaux et a reçu plusieurs soutiens financiers publics et privés (Thèse PRES-Région, ANR programme blanc, Thèse INRA-INRIA, programme pré-compétitif Toulouse White Biotechnology).
  • Le principal domaine d’activité de l’équipe se rapporte à la chaine alimentaire, depuis l’utilisation des bactéries dans les procédés agro-alimentaires jusqu’à leur devenir dans le tube digestif. Dans le secteur de l’industrie laitière et fromagère, plusieurs projets explorent le comportement des bactéries lactiques dans le contexte des produits laitiers fermentés (collaboration avec le groupe Yoplait notamment) ou bien in vivo dans un contexte intestinal pour une meilleure définition des bactéries probiotiques (Projet Syndifrais). Par ailleurs, un projet en biotechnologie industrielle appliquant directement notre compréhension de l’adaptation des bactéries lactiques est actuellement mené dans l’équipe. Il s’inscrit dans le cadre de Toulouse White Biotechnology et a pour objectif la production de plastique renouvelable à partir d’agro-ressources.
  • Exploitant l’expertise développée au sein de l’équipe, plusieurs projets se sont focalisés sur l’étude de bactéries pathogènes. En partenariat avec un grand groupe pharmaceutique, ou dans le cadre d’un projet financé par l’UE, les chercheurs de l’EAD4 travaillent à optimiser la production de vaccins sur différentes espèces pathogènes (Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium diphteriae et Haemophilus influenzae et aujourd’hui Bordetella pertussis impliquée dans la coqueluche). Dans ce projet, l’équipe apporte sa compréhension du fonctionnement bactérien pour explorer les relations entre le métabolisme et la virulence afin d’assurer une optimisation de la productivité et de la qualité de la fabrication des vaccins de demain.